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2 Wirkstoffdesign

Am Anfang fast aller Prozesse in biologischen Systemen steht die wechselseitige

molekulare Erkennung. Bis auf wenige Ausnahmen interagieren fast alle heute

bekannten Arzneistoffe mit einem makromolekularen Ziel über spezifische

Bindungsstellen. Die Affinität eines solchen Wirkstoffes zu einer makromolekularen

Zielstruktur wird häufig als Maß für die Charakterisierung der biologischen Aktivität

dieser Substanz verwendet.

Erstmals wurden solche Ansätze vor mehr als 100 Jahren durch Emil Fischers

Schlüssel-Schloss-Prinzip erkannt.

[181]

Während dieses Modell das puzzleartige

Zusammenfügen von zwei starren molekularen Geometrien beschreibt, geht man

heute vielmehr von einer induzierten Anpassung von Ligand und Protein aus. Bei

dieser induced fit genannten dynamischen Erkennung werden in Abhängigkeit von

der Zeit viele molekulare Wechselwirkungen zwischen verschiedenen

Konformationen des Liganden und Proteins ausgebildet bis sich schließlich ein

stabiler, nicht notwendig der stabilste Protein-Ligand-Komplex bildet. Dieses von

Daniel E. Koshland 1958 postulierte Modell

[182]

verdeutlicht, dass neben der

molekularen 3D-Struktur auch noch weitere Dimensionen wie Zeitachsen (z.B.

Reaktionsabläufe oder Dynamiken) oder mit dreidimensionalen Raumpunkten oder

Flächen verknüpfte molekulare Eigenschaften (Oberflächenpotentiale,

Wasserstoffbrückenbindungen) eine weitere und bedeutende Rolle spielen.

Das Verständnis von Protein-Ligand-Wechselwirkungen ist zusammenfassend von

fundamentaler Bedeutung für die Medizinische Chemie und speziell für das

Wirkstoffdesign. Die Erforschung der Zusammenhänge zwischen molekularer

Struktur und biochemischer Wirkung bestimmt die Methodik der modernen

Arzneimittelforschung. Molekularbiologische Verfahren zielen darauf ab, gestörte

Aktivitäten von Rezeptoren als Ursache von Krankheiten zu identifizieren, sowie

diese Proteine zu isolieren und zu analysieren. Wie im vorangegangenen Kapitel

bereits beschrieben wurde, konnten so für die Alzheimersche Krankheit

verschiedenste Proteine und Enzyme identifiziert werden, die für das Entstehen der

Krankheit verantwortlich gemacht werden. Aufgabe des Wirkstoffdesigns ist es nun,

durch geometrische und chemisch komplementäre Anlagerung kleiner Moleküle die

gestörte Aktivität eines Proteins zu verändern. Um den Prozess molekularer

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