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1 Alzheimersche Krankheit

Abbildung 1.5. APP-Aminosäuresequenz der Aβ-Domäne (blau). Die jeweiligen durch die FAD-

Mutationen bedingten Aminosäuresubstitutionen sind unterhalb der Sequenz angegeben. (SP =

Signalpeptid)

1.5.2 Aspartylproteasen

Eine zentrale Position im Verständnis zur Entstehung der extrazellulären

Proteinablagerungen – der Plaques – bei Alzheimerpatienten nimmt die

Wirkungsweise der Aspartylproteasen ein. Sie gehören zu einer Klasse von

Enzymen, welche die Hydrolyse von Peptidbindungen katalysieren und somit einen

großen Einfluss auf die biochemischen Abläufe der Zelle ausüben.

Man unterscheidet im Allgemeinen fünf Hauptgruppen (Aspartyl-, Serin-, Cystein-,

Threonin- und Metallo-Proteasen), die anhand der chemischen Beschaffenheit ihres

katalytischen Zentrums klassifiziert werden. Viele Proteasen werden mit dem Verlauf

verschiedenster Krankheiten in Verbindung gebracht (Tab. 1.2), weshalb geeignete

Inhibitoren als aussichtsreiche therapeutische Ansatzpunkte angesehen werden.

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Hinweise über die Beschaffenheit von solchen geeigneten Inhibitoren liefern in aller

Regel die natürlichen Substrate. Bei der Entwicklung von potentiellen Therapeutika

gilt es allerdings, die peptidischen Strukturen auf ein Minimum zu reduzieren. Trotz

ihrer großen Bandbreite an biologischen Eigenschaften haben peptidische

Verbindungen den Nachteil einer geringen Bioverfügbarkeit und eines schlechten

pharmakologischen Profils, weshalb sie als effektive und nutzvolle neue Wirkstoffe

nur selten in Frage kommen. Trotzdem läuft das substrate based drug design

traditionell über die Optimierung von Peptidmolekülen, deren zu spaltende cleavable

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