Sharp R-120DW User Manual Page 55
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1 Alzheimersche Krankheit
31
Anwendung dieser Kenntnisse war man in der Lage zuverlässige Aggregations-
Assays zu entwickeln.
Eine Arbeit von Pickhardt et al. beschreibt das Screening einer Bibliothek von
200.000 Substanzen.
[144]
Durch Verwendung eines Fluoreszenz-Assays (basierend
auf dem Farbstoff Thioflavin-S) war man in der Lage 1266 Verbindungen zu
identifizieren, welche die Tau-Aggregation verhindern. 77 dieser Verbindungen sind
überdies in der Lage, bestehende Aggregate wieder aufzulösen.
Abbildung 1.15. Modell und Isoform von Tau. Die Isoform htau40 ist die längste des menschlichen
Zentralnervensystems (441 Aminosäuren). Sie enthält vier Mikrotubulin-Bindungs-Domänen aus 31
bzw. 32 Aminosäuren.
[117]
Das Konstrukt K18 besteht lediglich aus den vier Mikrotubulin-Bindungs-
Domänen, Konstrukt K19 aus drei. Das Peptid PHF43 erhält man durch Proteolyse von K19 mit der
Endoprotease GluC. Die Sequenz der zweiten und der dritten Mikrotubulin-Bindungs-Domäne sind am
unteren Ende der Abbildung dargestellt. Die beiden Hexapeptide PHF6 (V305-K311) und PHF6*
(V275-K281) sind unterstrichen.
[145]
Während das von Pickhardt et al. beschriebene Assay auf Polyanionen als Co-
Faktoren und oxidierenden Bedingungen beruht, entwickelten Binder und Mitarbeiter
ein Aggregations-Assay, welches stattdessen Fettsäuren (z.B. Arachidonsäure) und
reduzierende Bedingungen benötigt.
[136,137]
Untersuchungen über die Unterschiede
dieser beiden Aggregationsverfahren kamen zu dem Ergebnis, dass es ein
441
htau40
1234P1 P21 I1 I2
441
htau23
1234P1 P21
12 34
244 372
K18
PHF6* PHF6
∆K280
134
244 372
PHF6
K19
1 3 4
265 338
PHF6
PHF43
R2
275
VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS
305
R3
306
VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQ
336
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
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