Sharp R-120DW User Manual Page 48
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1 Alzheimersche Krankheit
24
Sekretase ein Proteinkomplex mit hohem Molekulargewicht ist, welcher aus den
Untereinheiten PS1 oder PS2, Nicastrin, Aph-1 (anterior pharynx defective 1) und
PEN-2 (presenilin enhancer-2) besteht.
[88-92]
Die Preseniline allein sind nicht
ausreichend für eine enzymatische Aktivität.
[86,93]
Komplexbildung und die Funktion
der einzelnen Komponenten sind noch weitgehend ungeklärt. Es wird angenommen,
dass die einzelnen Komplexkomponenten sich gegenseitig in ihrer zellulären
Expression beeinflussen. Überexprimierte Einzelkomponenten sind nicht stabil (PEN-
2, PS) oder maturieren nicht, wie im Falle von Nicastrin.
[94]
Neben APP sind auch eine Reihe weiterer Substrate bekannt, die von der γ-
Sekretase gespalten werden, weshalb sie auch als Proteasom der Membran
bezeichnet wurde.
[95]
Als potentielles Ziel einer Wirkstoffentwicklung birgt dies
natürlich die große Gefahr möglicher Nebenwirkungen. Die enge Verwandtschaft zur
Notch-Signalkaskade, welcher in der embryonalen Entwicklung von essentieller
Bedeutung ist, lässt die γ-Sekretase als sehr riskantes und anspruchsvolles drug
target erscheinen. Die intrazelluläre Tätigkeit des Membranrezeptors Notch in den
Neuronen des menschlichen Zentralnervensystems wird durch die Anwesenheit von
PS1-Inhibitoren stark reduziert, was dramatische Folgen für die Morphologie der
Nervenzellen hat. Von großer Bedeutung und Schwierigkeit wird es deshalb sein ein
therapeutisches Fenster zu finden, in dem ein potentieller γ-Sekretase-Modulator
ausreichende Effektivität aber keine unerwünschte Toxizität zeigt.
[96]
1.5.2.2.1 γ-Sekretase-Inhibitoren
Die Entwicklung von potenten γ-Sekretase-Inhibitoren wird stark geprägt durch die
beschriebenen Eigenschaften des Proteinkomplexes. Eine Kristallisation ist
erschwert, die unverzügliche Röntgenstrukturanalyse wird somit undenkbar,
Vorstellungen über die räumliche Anordnung und Ausmaße der „Bindungstasche“
des Enzyms sind nur vage vorhanden. An eine strukturbasierte Wirkstoffentwicklung
ist somit kaum zu denken. Dennoch sind bis heute viele nicht-peptidische sowie
peptidische Strukturen von verschiedenen Firmen in Patenten gesichert worden.
Peptidische PS1-Inhibitoren wie L-685,458 (12, IC
50
= 17 nM, Abb. 1.14) von Merck
Sharp & Dohme (MSD) zählen dabei zu den potentesten.
[97,98]
Hydrophobe Di- und
Tripeptide mit sperrigen N-terminalen Schutzgruppen sind bekannte Strukturtypen für
die Inhibition der γ-Sekretase. Sie wirken allerdings sehr unspezifisch und sind
- Danksagung 3
- Inhaltsverzeichnis 5
- 11 EXPERIMENTELLER TEIL 163 8
- 12 LITERATURVERZEICHNIS 294 14
- Abbildungsverzeichnis 15
- Verzeichnis der Schemata 18
- Verzeichnis der Tabellen 19
- Abkürzungen und Akronyme 20
- Verzeichnis der Aminosäuren 23
- 1.3 Risikofaktoren 29
- 1.5.1 Der APP-Metabolismus 33
- 1.5.2 Aspartylproteasen 37
- 1-Aktivität (IC 45
- 1. Es konnten keinerlei 45
- [119,120] 52
- [130-132] 54
- [133-137] 54
- [139,140] 54
- [141-143] 54
- [136,137] 55
- Reduzierende Bedingungen 56
- Oxidierende Bedingungen 56
- [146,147] 57
- Superoxid↑ 63
- [180,181] 64
- 2 Wirkstoffdesign 65
- [186,187] 69
- [189,190] 69
- [194,195] 71
- [196,197] 72
- 2.4 Pharmakokinetik 74
- [209,210] 75
- Inhibitoren 80
- [224-229] 84
- [228,230] 84
- [233-235] 91
- Akzeptor 96
- Emission 97
- Anregung 97
- 1 bilden. Für 101
- 1. Zur Verfügung 102
- Asparaginsäureaktivierung 103
- Terminus 107
- 5.3 Synthese 108
- Sekretase-Inhibitors 115
- 6.2 Syntheseplan 116
- 6.3 Synthese 118
- 7.1 Einleitung 120
- 7.3 Synthese 122
- 7.4 Biologische Aktivität 124
- Aβ-Gehalt [%] 125
- (% control ± SD) 126
- = cell death 127
- Gehalt [%] 128
- 200-203 geschehen ist 130
- 8.1 Einleitung 131
- Screening mit CATALYST 132
- Screening 134
- 8.3 Algorithmen in CATALYST 136
- Poling-Funktion genannt 140
- 5.3)MAlog()Alog( > 143
- 1. Generation der 144
- 5.3)MAlog()Alog( >− 146
- -feature 148
- 9.1 Einleitung 155
- 235), bei denen in ersten 156
- 256 ins Auge gefasst. Sie 156
- 9.3 Synthese 159
- Ausbeuten 160
- 370 (Schema 169
- 9.4 Biologische Aktivität 173
- 10 Zusammenfassung 182
- 10.3 γ-Sekretase-Inhibitoren 184
- 10.4 Inhibition von GSK3β 185
- 10.5 Tau-Inhibitoren 186
- 11 Experimenteller Teil 187
- Bromacetamide 86-89 189
- N HCl-Lsg 190
- Tetramsäuren 43-85 196
- Tetronsäuren 95-100 223
- N HCl-Lsg. (3 x 30 237
- 11.9 Synthese von DAPT (13) 243
- Derivate 149-153 245
- N HCl-Lsg. (3 x 30 mL), 0.1N 246
- DAPT-Derivats 152 250
- N HCl-Lsg. (3 x 10 mL) 253
- N HCl-Lsg. (3 x 20 253
- 200-203 255
- 346/347 297
- 12 Literaturverzeichnis 318
- Lebenslauf 329
- Veröffentlichungen 331
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