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Inhaltsverzeichnis

1 DIE ALZHEIMERSCHE KRANKHEIT 1

1.1 Epidemiologie der Alzheimerschen Krankheit 2

1.2 Merkmale von Morbus Alzheimer 3

1.3 Risikofaktoren 5

1.4 Etablierte Therapieformen und neue Ansätze 6

1.5 Molekulare Grundlagen der Alzheimerschen Krankheit 9

1.5.1 Der APP-Metabolismus 9

1.5.2 Aspartylproteasen 13

1.5.2.1 Die β-Sekretase (BACE) 16

1.5.2.1.1 β-Sekretase-Inhibitoren 18

1.5.2.2 Die γ-Sekretase 22

1.5.2.2.1 γ-Sekretase-Inhibitoren 24

1.5.3 Das Mikrotubuli assoziierte Protein Tau 27

1.5.3.1 Die Bedeutung der Phosphorylierung 29

1.5.3.2 Tau-Aggregation in vitro 30

1.5.3.3 Tau-Aggregation in vivo 33

1.6 Glykogen Synthase Kinase 3 (GSK3) 34

1.6.1 Die Rolle von GSK3β in der Pathologie der Alzheimer-Demenz 36

1.6.2 Oxidativer Stress, Calcium-Homöostase und Zelltod 38

2 WIRKSTOFFDESIGN 41

2.1 Die Stärke von Protein-Liganden-Interaktionen (IC

) 42

2.2 Faktoren, die die Bindungsaffinität von Protein-Liganden-Komplexen

bestimmen 45

2.2.1 Elektrostatische Wechselwirkungen 45

2.2.2 Beiträge durch Solvatation und Desolvatation 47

2.3 Auffinden und Optimierung einer Leitstruktur 49

2.4 Pharmakokinetik 50

3 PROBLEM- UND AUFGABENSTELLUNG 53

4 TETRAM- UND TETRONSÄUREN ALS β-SEKRETASE-

INHIBITOREN 56

4.1 Einleitung 56

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